曾和松:主动脉夹层与氧化应激

曾和松:主动脉夹层与氧化应激

曾和松:主动脉夹层与氧化应激

主动脉夹层(Ao rtic dissection )是指各种原因导致的主动脉血管壁内膜突然撕裂,循环血液进入中层并导致其分层形成血肿,随着血流压力驱动,逐渐在主动脉中层内扩展,剥离的内膜片分隔形成双腔。急性起病,突然剧烈胸痛、休克并累及相应的主动脉分支血管导致脏器的急性缺血是该病的特点。在我国随着人口老龄化和饮食结构的改变,AD的发病率在迅速攀升。流行病学发现许多心血管危险因素例如吸烟、男性、年龄、高血压和动脉粥样硬化都与AD的发病密切相关。尽管目前的各种治疗手段不断改进,但是AD的发病率和死亡率依然居高不下,并且如果不进行恰当和及时的治疗,AD一旦发生破裂,死亡率极高。有报道称约有近20%的AD患者在到达医院之前死亡,而30%的患者死亡发生在住院治疗期间4。目前临床上对AD缺乏有效的药物干预手段,主要采用外科手术进行血管置换、介入手术进行主动脉腔内支架植入以及两者结合应用,但是手术风险大,费用高,并且远期的复发率和再手术率仍然较高。因此我们迫切需要寻找新的靶点以探讨新的防治策略,这就需要进一步明确AD的发病机制。

以往普遍认为炎症在主动脉夹层的形成和进展中发挥了重要的作用,而炎症反应参与夹层形成的机制也有多方面的研究。近年来,大量研究发现氧化应激和活性氧是血管疾病的重要危险因素,并且氧化应激和活性氧对血管系统的损伤机制的探讨也不断深入。活性氧是细胞内线粒体能量代谢,NADPH氧化酶,黄嘌呤氧化酶和非耦合内皮型一氧化氮合酶的副产物,活性氧的清除系统则是包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶等在内的生物酶系统。体内氧化应激的过度激活打破将活性氧的产生和清除的微妙的平衡关系转换成活性氧的产生为主的状态,从而加剧氧化应激进而引起一系列的不良反应。血管疾病的发展起始于生物因素或机械因素对血管壁的损伤,活性氧的稳态机制的破坏可以导致血管壁结构和功能性改变,内皮功能受损、平滑肌细胞的增殖、迁移和凋亡以及血管外膜纤维化、重构等等,这些变化都与血管壁各组成成分产生的氧化应激和各种活性氧的作用密切相关。研究发现来源于NADPH氧化酶的活性氧是主动脉夹层的形成的重要病理机制。活性氧可以显着上调基质金属蛋白酶的蛋白表达和酶活性。平滑肌作为主动脉夹层和动脉瘤的最主要的中层效应细胞,活性氧可以直接诱导平滑肌细胞的凋亡从而导致夹层的形成。

在我们的研究中,成功的使用大剂量AngⅡ皮下微泵灌注24周龄左右ApoE-/- 小鼠的方法诱导出了急性主动脉夹层的发生。并且在该模型的基础上,我们使用抗氧化剂UDCA进行干预,观察评估UDCA对主动脉夹层形成的影响和具体机制,结果证实,UDCA显着抑制了主动脉夹层的发生率和病变程度,改善了血管结构的破坏。氧化应激在包括主动脉夹层在内的多种血管疾病的病理过程中都发挥了重要的作用。 前期的研究也表明UDCA被证实是一种有效的抗氧化剂,并且可以通过抵抗氧化应激反应进而发挥促进细胞增殖和减少细胞凋亡的作用。我们主要是通过研究主动脉夹层中氧化应激是否被激活,活性氧的潜在来源以及氧化应激在主动脉夹层的发生和发展中的具体病理机制。

在实验结束之后,我们发现,AngⅡ灌注成功的诱导出了小鼠急性主动脉夹层的发生,全部37只小鼠中总共有13只进组织学切片检测发现具有明显的真假腔存在,比例约为35%。而生理盐水的对照组则没有一例夹层的发生。UDCA干预的实验组主动脉夹层的发生率则明显少于AngⅡ组,只有16%,37只小鼠总共有6只发生了夹层。并且UDCA干预还可以显着的减少了平均的最大主动脉直径,由AngⅡ组的(1.42±0.40)毫米减少为(1.18±0.33)毫米。这些都证明UDCA可以显着抑制主动脉夹层的发生率和病变程度,改善血管结构的破坏。

UDCA显着抑制了AngⅡ诱导的ApoE 敲除小鼠血清和主动脉组织中氧化应激相关指标,包括下调NADPH亚单位的表达、减少血和主动脉组织中 MDA水平,提高血和主动脉组织中SOD水平和CAT水平,以及主动脉组织中SOD和CAT的蛋白表达。UDCA显着减少了AngⅡ诱导平滑肌细胞的凋亡,并且这种保护作用与其抗氧化作用密切相关。通过这些研究结果,为主动脉夹层的治疗提供了潜在的新的靶点。但是仍需要进一步研究具体的信号通路机制,为我们的结论提供更为充分的研究证据。

氧化应激在血管疾病中发挥的作用已经被许多研究所逐渐证实,虽然有一部分的抗氧化剂和转基因技术调控与氧化应激相关的各类酶的方法在缓解血管病变的程度上都发挥了积极的作用,例如维生素E对腹主动脉瘤小鼠的预防和缓解作用等。但是更多的临床研究却一直没有突破性的进展,这种现象值得我们深入思考。我们的抗氧化实验更多的是预防性干预,对已经发病的心血管病患者的抗氧化治疗效果不明显是否证明抗氧化治疗更应该作为预防措施。由于低水平的活性氧对维持各类生命活动都是不可或缺的,因此非特异性的抗氧化剂对人体产生的作用利大于弊。我们更应该去研究在疾病的起始和进展过程中活跃的那部分氧化酶,寻找有效靶点。要明确ROS在正常生理和疾病中的病理生理的作用,探索新的抗氧化治疗,还有许多的工作要做。

作者:刘婉君 曾和松

Leave a Reply